問：在處方工藝研究階段應注意哪些因素來提升BE(生物等效性)的通過率?

 

　　答：影響產品質量和療效一致性的關鍵因素主要可分為三個方面，即原料因素、處方因素和工藝因素。

 

　　1在原料藥方面

 

　　粒度可對產品質量和療效一致性產生一定影響。原料藥顆粒越小，表面積越大，溶出越快，人體吸收越好。尤其對于難溶性藥物，溶出過程往往為吸收過程的限速過程，則粒度與藥物的吸收就可能存在一定的關系。所以，通常對于溶解度小的藥物，可以通過微粉化增加其吸收。

 

　　同時，原料藥的晶型對產品的質量和療效一致性也有著較大影響?；瘜W結構相同的藥物，在不同的結晶條件下得到的不同晶型，在外觀、溶解度、熔點、溶出度、穩定性、生物有效性等方面可能會有顯著不同。這種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。

 

　　一般而言，藥物是以無定形物或結晶形式存在，多數化學藥物存在多晶型現象。無定形藥物通常比晶型藥物易溶解，因而可能使兩者產生明顯的生物利用度差異。

 

　　造成多晶型現象的原因主要包括藥物分子(或原子、離子)的堆積與排列方式的不同、溶劑或結晶水的介入以及藥物分子的構象差異等。如尼莫地平和替米沙坦等藥物均有著晶型不同所導致產品差異的案例。

 

　　原料藥的溶媒化物對藥物溶出與吸收的影響也應注意。某種藥物帶有溶媒而構成的結晶稱為溶媒化物。溶媒是水則稱為水合物，無水則稱為無水物。這些藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物<無水物<有機溶媒化物。

 

　　2在處方方面

 

　　處方中的藥用輔料是藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，在制劑劑型和生產中起著關鍵作用。它不僅賦予藥物一定的劑型，并且與提高藥物的療效，降低毒副作用有很大的關系。稀釋劑、黏合劑、崩解劑、高分子材料、表面活性劑等藥用輔料種類不同，其規格、用量、自身粒度、晶型等均可能影響藥物的溶出行為。

 

　　在處方研究中應時刻注意輔料的配伍禁忌。常見輔料的配伍禁忌有：

 

　　乳糖與含伯胺或仲胺的藥物易發生Maillard縮合反應;

 

　　低取代羥丙纖維素與堿性物質可發生反應;

 

　　羥丙甲纖維素和一些氧化劑有配伍禁忌，另由于羥丙甲纖維素為非離子化合物，因此與金屬鹽或離子化有機物可形成不溶性沉淀;

 

　　硬脂酸鎂與強酸、強堿和鐵鹽有配伍禁忌;

 

　　磷酸氫鈣與四環素類抗生素有配伍禁忌;

 

　　粉碎的無水磷酸氫鈣表面是堿性的，因而它不能與那些對堿性PH值敏感的藥物配伍使用。

 

　　此外，在處方研究中還需注意，包衣制劑中藥物吸收的難易，不僅與衣層的性質和厚度有關，而且與藥物溶解性有很大關系。還有表面活性劑在低濃度和高濃度時對藥物吸收影響的不同也應得到重視。

 

　　3在工藝方面

 

　　影響產品一致性的因素較多，如藥物與輔料的混合方法、混合時間;顆粒干燥方法;顆粒硬度、粒度、水分;黏合劑濃度、用量、加入時的溫度;壓片時的壓力、硬度;設備、批量;環境的溫度、濕度;不同包裝、貯存條件等。

 

　　以上各個方面均可對產品質量和療效的一致性產生影響，為有效把控BE通過率，在處方工藝研究階段需要考慮、研究并嚴格控制。

 

　　那么，在實際的處方研究過程中，為了保證自研制劑與參比制劑BE的一致性，在處方工藝研究前，應對藥物及原研產品進行充分調研，了解藥物的生物學分類，藥物吸收的限速過程，藥物吸收機制，是否有吸收部位特異性，藥物的溶解度、pKa、油水分配系數等理化性質，藥物晶型、規格、輔料種類、用量以及影響藥物吸收的因素，原研產品及其他上市產品的晶型、溶媒化物、處方、工藝等。

 

　　在處方工藝優化研究中可遵循這樣的設計思路，即確定參比制劑、參比制劑輔料組成及用量、分析輔料的作用及可能的工藝、根據輔料的種類分析API的性質信息、原輔料相容性研究及輔料安全性查詢、具體的處方篩選、工藝參數的優化、初步確定處方并進行初步的穩定性研究、中試放大、工藝參數研究、工藝驗證、正式的穩定性研究等。

 

　　同時，需要注意的是，在沒有明確的數據證明其體內外具有良好的相關性的前提下，不提倡用體外溶出的方法確定生物等效性。

 

　　一旦這種關系建立后，就可能用體外試驗代替體內試驗，即用體外溶出或釋放試驗結果作為制劑產品體內生物利用度特性的指示。同時，也可用于篩選處方，保證制劑產品體內外性能的一致性。

 

　　但體外溶出的條件很難模擬藥物在體內的整個轉運機制，所以不一定能真實反映體內生物等效性。體外溶出的目的之一在于提高體內BE試驗的成功率，并非預測其體內等效的概率。比如日本也是以BE為終點，允許溶出不一致，但是BE等效的時候則需要充分的合理性解釋。

 

　　所以，在處方工藝研究中，首先要理解藥物吸收的機理，明確如部分輔料溶蝕控制或影響溶出等限速步驟，同時評估體內AUC、峰濃度、達峰時間等關鍵指標，快速找到一條能夠區分批次間差異的溶出曲線作為處方開發的依據;然后根據體內預BE的結果完善溶出方法，繼續完善制劑工藝與處方，使該條件下的溶出行為與原研制劑一致后再做BE試驗。

 

　　來源：中國醫藥報 文/沈陽藥科大學教授、博士生導師 王淑君

圖片來源：找項目網